Sfântul Sofronie era din cetatea Damascului, având părinţi dreptcredincioşi ce se numeau Plintos şi Mira.
A trăit în zilele împăratului Heraclie (610-641) şi încă din tinereţe şi-a îmbogăţit viaţa, iubind înţelepciunea, atât cea duhovnicească, prin exemplul sfinţilor pustnici, cât şi din afară, a ştiinţelor din vremea lui. Studiind filosofia, a mers la Ierusalim, apoi la mănăstirea Sfântului Teodosie, începătorul vieţii de obşte, şi acolo a vieţuit 20 de ani. L-a avut ca îndrumător pe pustnicul Ioan Moshu, scriitorul vestitei cărţi Limonariul. Împreună cu acest cuvios, Ioan, Sfântul Sofronie a călătorit la mai multe locuri sfinte: la Mănăstirea Sfântul Sava, la Iordan, în Antiohia, apoi în Alexandria. Aici, îmbolnăvindu-se, Sofronie a fost tuns în monahism.
În acea vreme, Heraclie i-a biruit pe perşi, aducând la Ierusalim lemnul Sfintei Cruci, pe care aceştia îl furaseră, dar şi pe Patriarhul Zaharia al Ierusalimului, care era ţinut în robie. După moartea patriarhilor Zaharia şi Modest a fost ales Sofronie patriarh al Sfintei Cetăţi. Atunci s-a ridicat în creştinătate o nouă erezie, a monoteliţilor, adică a celor care mărturisesc o singură voinţă şi o singură lucrare în persoana lui Hristos. Acestei erezii privind taina Persoanei lui Hristos i s-a opus Sfântul Sofronie, căci adunând sinod a osândit asemenea rătăcire. Sfântul Sofronie i-a combătut pe monoteliţi, întocmind scrieri care au fost citite la Sinodul al 6-lea Ecumenic. Tot el a scris Viaţa Sfintei Maria Egipteanca şi Cuvânt despre viaţa Sfântului Ioan cel Milostiv.
A avut marea durere să vadă cucerirea Ierusalimului de către arabi sub ocârmuirea califului Omar în anul 638. Atunci, sfântul patriarh a încheiat cu Omar o pace pe care însă califul nu a respectat-o după ce Ierusalimul şi-a deschis porţile.